Il lattato derivato dai fibroblasti associati al cancro GPX8+ contribuisce alla resistenza alla lenvatinib facilitando l'espressione di BRPF1 attraverso la lactilazione dell'istone H3 lisina 18 nel carcinoma epatocellulare.

I fibroblasti associati al cancro (CAFs) sono costituenti necessari dell'ambiente tumorale, che promuovono significativamente la proliferazione, l'invasione e la resistenza terapeutica delle cellule cancerose attraverso la secrezione di vari fattori. Questo studio chiarisce un meccanismo metabolico-epigenetico innovativo per cui i fibroblasti CAF positivi per perossidasi di glutatione 8 (GPX8⁺) conferiscono resistenza al lenvatinib nel carcinoma epato-cellulare (HCC). Dimostriamo che l'eccesso di GPX8 nei CAF attiva la via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR attraverso la soppressione dello stress dell'endoplasmico reticolo, guidando la riorganizzazione glicolitica e la produzione di lattato. Le cellule HCC importano questo lattato derivato dai CAF attraverso il trasportatore di monocarbossilato 1 (MCT1), elevando gli livelli di HISTONE DEACETILASI 3 (HDAC3) e promuovendo la resistenza al lenvatinib. I nostri dati suggeriscono che l'inibizione di GPX8 o MCT1 può ridurre la resistenza al lenvatinib e migliorare la risposta terapeutica nel HCC. Questi risultati forniscono nuove prospettive per la comprensione della resistenza al lenvatinib e per lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative per il trattamento del HCC. RISULTATI La nostra analisi dei dati ha rivelato che l'espressione di GPX8 nei CAF è significativamente correlata con la resistenza al lenvatinib nel HCC. Inoltre, abbiamo dimostrato che l'inibizione di GPX8 può ridurre la resistenza al lenvatinib e migliorare la risposta terapeutica nel HCC. DISCUSSIONE I nostri risultati suggeriscono che l'espressione di GPX8 nei CAF è un fattore importante nella resistenza al lenvatinib nel HCC. L'inibizione di GPX8 può rappresentare una strategia terapeutica innovativa per il trattamento del HCC. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari per confermare questi risultati e per valutare la sicurezza e l'efficacia di questa strategia terapeutica. CONCLUSIONI In conclusione, i nostri risultati suggeriscono che l'espressione di GPX8 nei CAF è un fattore importante nella resistenza al lenvatinib nel HCC. L'inibizione di GPX8 può rappresentare una strategia terapeutica innovativa per il trattamento del HCC.