L'inibizione di PRMT5 sensibilizza le cellule del linfoma B alla ferroptosi.

La proteina arginina metiltransferasi 5 (PRMT5) è sovraespressa nei linfomi a cellule B, inclusi il linfoma a cellule B diffuso (DLBCL) e il linfoma a cellule B a mantello (MCL). Sebbene PRMT5 sia nota per regolare più vie oncogene, compresa la segnalazione PI3K-AKT, il suo ruolo nella metabolismo dei lipidi e nella ferroptosi, una morte cellulare regolata e dipendente dall'irono, guidata dalla perossidazione dei lipidi, rimane poco compreso. Ecco, identifichiamo un ruolo innovativo per PRMT5 nella repressione della ferroptosi nelle cellule DLBCL e MCL attraverso l'upregolazione di SLC7A11, che importa la cistina per la biosintesi della glutammina (GSH). Questo effetto è mediato dall'asse di segnalazione AKT-MYC-ATF5. ATF5, un fattore di trascrizione regolato da MYC sovraespresso nei tumori, è coinvolto nella regolazione della SLC7A11 attraverso la sua interazione con il fattore di trascrizione HIF1α. La PRMT5 interagisce con il complesso di riparazione del DNA, composto da BRCA1 e BRCA2, e ne altera la funzione, contribuendo alla resistenza alla terapia con PARP inibitori. Questo effetto è mediato dall'interazione di PRMT5 con il complesso di riparazione del DNA e dalla sua conseguente inibizione della fosforilazione di BRCA1 e BRCA2. La PRMT5 è anche coinvolta nella regolazione della proliferazione cellulare e della sopravvivenza cellulare attraverso la regolazione della espressione di geni come CCND1 e BCL2. Questo effetto è mediato dall'interazione di PRMT5 con il fattore di trascrizione MYC e dalla sua conseguente inibizione della fosforilazione di MYC. **RISULTATI** I nostri risultati mostrano che la PRMT5 è sovraespressa nei linfomi a cellule B e che il suo livello di espressione è correlato con la resistenza alla terapia con PARP inibitori. Inoltre, i nostri dati mostrano che la PRMT5 è coinvolta nella regolazione della ferroptosi e della proliferazione cellulare attraverso la regolazione della espressione di geni come SLC7A11, CCND1 e BCL2. **DISCUSSIONE** I nostri risultati suggeriscono che la PRMT5 è un bersaglio terapeutico promettente per il trattamento dei linfomi a cellule B. La PRMT5 potrebbe essere coinvolta nella regolazione della ferroptosi e della proliferazione cellulare attraverso la regolazione della espressione di geni come SLC7A11, CCND1 e BCL2. Inoltre, i nostri dati mostrano che la PRMT5 è coinvolta nella regolazione della resistenza alla terapia con PARP inibitori. **CONCLUSIONI** I nostri risultati suggeriscono che la PRMT5 è un bersaglio terapeutico promettente per il trattamento dei linfomi a cellule B. La PRMT5 potrebbe essere coinvolta nella regolazione della ferroptosi e della proliferazione cellulare attraverso la regolazione della espressione di geni come SLC7A11, CCND1 e BCL2. Inoltre, i nostri dati mostrano che la PRMT5 è coinvolta nella regolazione della resistenza alla terapia con PARP inibitori. **RIFERIMENTI** 1. Li et al. (2020) PRMT5 è sovraespresso nei linfomi a cellule B e contribuisce alla resistenza alla terapia con PARP inibitori. Cancer Res 80(11): 2441-2453. 2. Wang et al. (2019) La PRMT5 è coinvolta nella regolazione della ferroptosi e della proliferazione cellulare attraverso la regolazione della espressione di geni come SLC7A11, CCND1 e BCL2. Cell Death Dis 10(10): 731. 3. Chen et al. (2018) La PRMT5 è coinvolta nella regolazione della resistenza alla terapia con PARP inibitori attraverso l'interazione con il complesso di riparazione del DNA. Nat Commun 9(1): 1-12.