Inibizione della chinasi WEE1 per superare la resistenza acquisita alle terapie mirate nel cancro colorettale.

Terapie molecolari che mirano alla via EGFR/MAPK hanno migliorato gli esiti nel cancro colorettale (CRC), tuttavia la resistenza acquisita rimane un grande sfida clinica. La segnalazione oncogenica può attivare vie di risposta allo stress che sostenono la sopravvivenza del tumore sotto pressione terapeutica. Tra queste, la risposta al danno del DNA (DDR) mantiene l'integrità genoma e può rappresentare una vulnerabilità mirabile nei tumori resistenti. Per investigare questo, abbiamo sviluppato una piattaforma preclinica di modelli di CRC con resistenza acquisita agli agenti anti-EGFR ("ARes platform"). Una schermata farmacologica mirata di inibitori della DDR ha identificato la WEE1 chinasi come candidato terapeutico leader. La validazione in modelli di xenotrapianto e pazienti con cancro colorettale con resistenza acquisita ha confermato l'efficacia di WEE1 come bersaglio terapeutico. Nota: - "EGFR" è tradotto come "receptor dell'epidermiale crescita fattore" (RECEF) - "MAPK" è tradotto come "mitogen-attivato proteina chinasi" (MAPC) - "CRC" è tradotto come "cancro colorettale" (CC) - "DDR" è tradotto come "risposta al danno del DNA" (RDD) - "WEE1" è tradotto come "chinasi WEE1" (CWE1)