USP20 regola la resistenza agli inibitori della tirosin chinasi attraverso l'evasione della ferroptosi bersagliando la GPX4 nei tumori.

I inibitori della tirosin chinasi (TKIs), inclusi sunitinib e sorafenib, rimangono terapie di prima linea per il carcinoma renale avanzato (RCC) e il cancro polmonare (LC), ma la loro efficacia è limitata dalla resistenza acquisita. Caratterizzando le adattazioni metaboliche nei tumori resistenti ai TKIs, identifichiamo la peptidasi specifica per l'ubiquitina 20 (USP20) come un driver critico della resistenza che consente alle cellule cancerose di evitare la ferroptosi. Dimostriamo che le cellule resistenti ai TKI upregolano USP20, che lega e deubiquitina il soppressore della ferroptosi GPX4, prevenendo la sua degradazione proteasomiale. Clinicamente, USP20 e GPX4 sono sovraespressi in modo concomitante nei pazienti con RCC e LC, correlando con un prognostico povero. Meccanicamente, USP20 rimuove la funzione di GPX4, consentendo alle cellule cancerose di sopravvivere alla ferroptosi e di mantenere la resistenza ai TKIs.