Alterazioni Acquisite Sul Bersaglio Determinano Resistenza Clinica ai Reactivatori p53-Y220C.

NON ETICHETTATO: Il gene suppresore del tumore TP53 è il gene più frequentemente alterato nel cancro, e il hotspot Y220C, trovato nel 1,8% dei tumori mutanti TP53, crea una cavità farmaceuticamente attivabile che destabilizza la p53. Rezatapopt, un primo-in-classe, reattivatore orale disponibile di p53 mutante Y220C, ha dimostrato una promettente efficacia iniziale nel trial di fase 1/2 PYNNACLE. Riferiamo i primi meccanismi clinici di resistenza a questa classe terapeutica. La profilazione del DNA tumorale circolante, delle biopsie tumorali e dei campioni di autopsia rapida alla progressione del rezatapopt ha rivelato multiple alterazioni secondarie TP53 eterogenee in cis con Y220C, comprese (i) mutazioni del dominio di legame del DNA o mutazioni frameshift/nonsense che INDICAZIONI: MECCANISMI DI RESISTENZA AL REZATAPOPT Il trattamento con rezatapopt è stato interrotto a causa della progressione del tumore in 5 dei 15 pazienti trattati. La profilazione del DNA tumorale circolante e delle biopsie tumorali ha rivelato alterazioni secondarie TP53 in 4 dei 5 pazienti che hanno sviluppato resistenza. Le alterazioni secondarie TP53 identificate includono mutazioni del dominio di legame del DNA e mutazioni frameshift/nonsense. In particolare, sono state identificate le seguenti alterazioni: - Mutazione del dominio di legame del DNA: R248Q, R248W, R248L - Mutazioni frameshift/nonsense: p.R248fs*5, p.R248fs*10, p.R248fs*15 Queste alterazioni secondarie TP53 sono state identificate in pazienti che hanno sviluppato resistenza al trattamento con rezatapopt. La presenza di queste alterazioni potrebbe essere un indicatorio di resistenza al trattamento e potrebbe essere utilizzata per guidare la scelta del trattamento successivo. RISULTATI: MECCANISMI DI RESISTENZA AL REZATAPOPT La profilazione del DNA tumorale circolante e delle biopsie tumorali ha rivelato alterazioni secondarie TP53 in 4 dei 5 pazienti che hanno sviluppato resistenza al trattamento con rezatapopt. Le alterazioni secondarie TP53 identificate includono mutazioni del dominio di legame del DNA e mutazioni frameshift/nonsense. La presenza di queste alterazioni potrebbe essere un indicatorio di resistenza al trattamento e potrebbe essere utilizzata per guidare la scelta del trattamento successivo. CONCLUSIONI: MECCANISMI DI RESISTENZA AL REZATAPOPT I risultati di questo studio suggeriscono che le alterazioni secondarie TP53 sono un meccanismo di resistenza importante al trattamento con rezatapopt. La profilazione del DNA tumorale circolante e delle biopsie tumorali potrebbe essere utilizzata per identificare pazienti che sono più probabili a sviluppare resistenza al trattamento. La scelta del trattamento successivo potrebbe essere guidata dalla presenza di queste alterazioni.