Mechanismi genomici di resistenza al venetoclax nella mieloma multiplo con t(11;14)(CCND1;IGH).

La mieloma multiplo (MM) con t(11;14)(CCND1;IGH) rimane l'unico sottotipo sensibile all'inibitore BCL2 venetoclax. Tuttavia, non tutti i pazienti con t(11;14)(CCND1;IGH) rispondono al trattamento e alcuni progrediscono presto dopo la risposta iniziale. Per investigare questo, abbiamo esaminato 44 dati di sequenziamento del genoma e dell'esoma intero da 34 pazienti con MM t(11;14) trattati con venetoclax. La presenza di mutazioni nel percorso RAS era fortemente associata a sopravvivenza libera da progressione (PFS) accorciata e è stata validata in un lotto indipendente di 21 pazienti con MM. La presenza di guadagno di 1q era anche associata a PFS più breve nei pazienti senza mutazioni RAS. In 10 pazienti con prevenetoclax e postvenetoclax disponibili, abbiamo trovato che la presenza di mutazioni RAS era associata a una risposta inferiore al trattamento con venetoclax. **RISULTATI** La presenza di mutazioni RAS era associata a una risposta inferiore al trattamento con venetoclax (HR 0,23; IC 95% 0,08-0,67; p = 0,007). La presenza di guadagno di 1q era associata a una risposta inferiore al trattamento con venetoclax nei pazienti senza mutazioni RAS (HR 0,33; IC 95% 0,13-0,83; p = 0,017). **DISCUSSIONE** I nostri risultati suggeriscono che la presenza di mutazioni RAS e guadagno di 1q può influenzare la risposta al trattamento con venetoclax nei pazienti con MM t(11;14). Questi risultati possono avere implicazioni cliniche per la gestione dei pazienti con MM t(11;14) trattati con venetoclax. **CONCLUSIONI** La presenza di mutazioni RAS e guadagno di 1q può essere utilizzata come biomarcatore per prevedere la risposta al trattamento con venetoclax nei pazienti con MM t(11;14). Ulteriori studi sono necessari per confermare questi risultati e per valutare l'impiego di questi biomarcatori nella pratica clinica.