ACSS2 induce resistenza al Lenvatinib nel carcinoma epatocellulare attraverso la palmitoilazione.

Lenvatinib, un inibitore della tirosin chinasi di prima linea per il carcinoma epatico cellulare avanzato (HCC), affronta sfide cliniche a causa della resistenza acquisita ai farmaci. Sebbene la riorganizzazione metabolica sia stata implicata nella resistenza terapeutica, i collegamenti meccanicistici precisi rimangono elusivi. Ecco, abbiamo identificato il crosstalk metabolico-epigenetico mediato da ACSS2 come un critico motore della resistenza al Lenvatinib. La profilazione trascrittomico-metabolomica ha identificato un metabolismo del piruvato aumentato nelle cellule di HCC resistenti, con l'espressione di ACSS2 che mostra l'associazione più forte con la resistenza al Lenvatinib. Gli esperimenti di manipolazione genetica hanno dimostrato che ACSS2 determina la sensibilità terapeutica, con la knockdown che ripristina la sensibilità al farmaco. **RISULTATI** I nostri risultati mostrano che la resistenza al Lenvatinib è associata a un aumento dell'espressione di ACSS2 e di un metabolismo del piruvato aumentato. La knockdown di ACSS2 ha ripristinato la sensibilità al farmaco, riducendo la crescita delle cellule di HCC resistenti. Questi risultati suggeriscono che ACSS2 è un fattore critico nella resistenza al Lenvatinib e che la sua inibizione potrebbe rappresentare una strategia terapeutica per superare la resistenza ai farmaci. **DISCUSSIONE** La resistenza ai farmaci è un problema comune nella terapia del carcinoma epatico cellulare avanzato. La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della resistenza ai farmaci è essenziale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. I nostri risultati suggeriscono che la riorganizzazione metabolica mediata da ACSS2 è un fattore critico nella resistenza al Lenvatinib. La knockdown di ACSS2 ha ripristinato la sensibilità al farmaco, riducendo la crescita delle cellule di HCC resistenti. Questi risultati suggeriscono che la inibizione di ACSS2 potrebbe rappresentare una strategia terapeutica per superare la resistenza ai farmaci. **CONCLUSIONI** In conclusione, i nostri risultati mostrano che la resistenza al Lenvatinib è associata a un aumento dell'espressione di ACSS2 e di un metabolismo del piruvato aumentato. La knockdown di ACSS2 ha ripristinato la sensibilità al farmaco, riducendo la crescita delle cellule di HCC resistenti. Questi risultati suggeriscono che ACSS2 è un fattore critico nella resistenza al Lenvatinib e che la sua inibizione potrebbe rappresentare una strategia terapeutica per superare la resistenza ai farmaci.