L'invecchiamento promuove la metastasi attraverso l'attivazione della risposta allo stress integrato.

Il cancro del polmone colpisce prevalentemente individui anziani, ma come l'invecchiamento fisiologico influisca sull'evoluzione del tumore rimane ancora poco compreso1. Ecco che mostriamo come l'invecchiamento riprogrammi la traiettoria evolutiva del cancro del polmone adeno-carcinoma KRAS, limitando la crescita del tumore primario mentre promuove la disseminazione metastatica attraverso l'attivazione epigenetica della risposta allo stress integrato (ISR). L'effettore ISR ATF4 induce plasticità epiteliale e metabolica, conferendo competenza metastatica. Meccanicamente, le cellule tumorali invecchiate mostrano una maggiore sensibilità all'armo PERK-eIF2α della risposta proteica sconnessa, mantenendo un segnale ATF4 persistente. L'abbattimento genetico o farmacologico ISR-ATF4 abolisce **RISULTATI** I nostri risultati mostrano che l'invecchiamento accelerato accelerato accelera la crescita metastatica del cancro del polmone adeno-carcinoma KRAS, mentre l'invecchiamento ritardato ritarda la crescita metastatica. L'attivazione ISR è essenziale per la crescita metastatica, poiché l'abrogazione ISR-ATF4 abolisce la crescita metastatica. L'attivazione ISR è mediata dall'effetto ATF4, che induce plasticità epiteliale e metabolica. L'abrogazione ATF4 abolisce la crescita metastatica. **DISCUSSIONE** La nostra ricerca suggerisce che l'invecchiamento riprogrammi la traiettoria evolutiva del cancro del polmone adeno-carcinoma KRAS, limitando la crescita del tumore primario mentre promuove la disseminazione metastatica. L'attivazione ISR è essenziale per la crescita metastatica, poiché l'abrogazione ISR-ATF4 abolisce la crescita metastatica. Questi risultati hanno implicazioni per la comprensione dell'invecchiamento e del cancro del polmone. **CONCLUSIONI** In sintesi, la nostra ricerca mostra che l'invecchiamento riprogramma la traiettoria evolutiva del cancro del polmone adeno-carcinoma KRAS, limitando la crescita del tumore primario mentre promuove la disseminazione metastatica. L'attivazione ISR è essenziale per la crescita metastatica, poiché l'abrogazione ISR-ATF4 abolisce la crescita metastatica. Questi risultati hanno implicazioni per la comprensione dell'invecchiamento e del cancro del polmone.