Nuovi ingaggi cellulari bispecifici che superano la resistenza acquisita EGFR.

Il recettore dell'effettore della crescita epidermica (EGFR) è un bersaglio terapeutico validato in diversi tipi di cancro umano che presentano il tipo selvaggio di KRAS. Tuttavia, la resistenza intrinseca e acquisita alle terapie con anticorpi mirati all'EGFR, come la cetuximab, rimane un limite importante per ottenere risposte terapeutiche ampie e durature. Estese ricerche cliniche e traslationali hanno dimostrato che la resistenza si verifica frequentemente da mutazioni missense all'interno del dominio extracellulare (ECD) dell'EGFR. In questo studio, abbiamo sviluppato nuovi anticorpi antagonisti dell'EGFR che legano epitopi sovrapposti ma distinti dal sito di legame della cetuximab, mantenendo un'alta affinità per tutti i principali varianti di fuga dell'EGFR ECD. La lega dell'anticorpo è efficace NELLA PREVENZIONE DELLA RESISTENZA ALLA TERAPIA La resistenza alla terapia con anticorpi mirati all'EGFR rimane un problema significativo nella terapia dei tumori. La comprensione delle meccaniche molecolari della resistenza è cruciale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. I nostri dati suggeriscono che l'uso di anticorpi antagonisti dell'EGFR che legano epitopi sovrapposti ma distinti dal sito di legame della cetuximab può essere una strategia efficace per prevenire la resistenza alla terapia. RISULTATI I nostri dati mostrano che gli anticorpi antagonisti dell'EGFR sviluppati in questo studio sono in grado di legare efficacemente tutti i principali varianti di fuga dell'EGFR ECD, comprese le mutazioni missense più comuni. La lega dell'anticorpo è stata associata a una riduzione significativa della crescita cellulare e della sopravvivenza dei tumori in vitro e in vivo. DISCUSSIONE I nostri risultati suggeriscono che l'uso di anticorpi antagonisti dell'EGFR che legano epitopi sovrapposti ma distinti dal sito di legame della cetuximab può essere una strategia efficace per prevenire la resistenza alla terapia. Questo approccio potrebbe essere utilizzato in combinazione con altre terapie per migliorare la risposta terapeutica e la sopravvivenza dei pazienti con tumori che presentano il tipo selvaggio di KRAS. CONCLUSIONI In conclusione, i nostri dati suggeriscono che gli anticorpi antagonisti dell'EGFR sviluppati in questo studio possono essere utilizzati per prevenire la resistenza alla terapia e migliorare la risposta terapeutica nei tumori che presentano il tipo selvaggio di KRAS. Questo approccio potrebbe essere utilizzato in combinazione con altre terapie per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con tumori.