La resistenza all'inibitore KRASG12D MRTX1133 è associata a una maggiore sensibilità all'inibizione BET.

Fino al 90% dei tumori pancreatici adenocarcinomatosi (PDAC) umani presentano mutazioni di funzione acquisita nel gen oncogeno KRAS. Di recente, gli inibitori della più comune mutazione di KRAS, KRASG12D, sono entrati nel campo clinico. Tuttavia, le prime evidenze suggeriscono che come monoterapia, gli inibitori di KRASG12D come MRTX1133 offrono al massimo periodi brevi di stabilizzazione della malattia. Pertanto, c'è un crescente interesse nell'individuare i meccanismi attraverso i quali i tumori acquisiscono resistenza all'inibizione di KRAS. Nello studio presente, abbiamo generato modelli in vitro di resistenza a MRTX1133 e abbiamo sottoposto le linee cellulari parental e resistenti al sequenziamento di RNA. Ciò ha suggerito che le cellule tumorali resistenti a MRTX1133 **RISULTATI** I dati del sequenziamento di RNA hanno rivelato che le linee cellulari resistenti a MRTX1133 presentano alterazioni nel genoma che non sono presenti nelle linee cellulari parental. In particolare, abbiamo osservato un aumento dell'espressione di geni coinvolti nella riparazione del DNA e nella regolazione del ciclo cellulare. Inoltre, abbiamo trovato che le linee cellulari resistenti a MRTX1133 presentano un aumento dell'espressione di fattori di crescita e di proteine coinvolte nella migrazione cellulare. **DISCUSSIONE** I nostri dati suggeriscono che le linee cellulari resistenti a MRTX1133 presentano alterazioni nel genoma che possono contribuire alla resistenza all'inibizione di KRAS. Questi risultati sono in linea con le prime evidenze cliniche che suggeriscono che la resistenza a MRTX1133 può essere un problema significativo nella terapia dei tumori pancreatici. Pertanto, è importante identificare i meccanismi attraverso i quali i tumori acquisiscono resistenza all'inibizione di KRAS e sviluppare strategie per superare questa resistenza. **CONCLUSIONI** In conclusione, i nostri dati suggeriscono che le linee cellulari resistenti a MRTX1133 presentano alterazioni nel genoma che possono contribuire alla resistenza all'inibizione di KRAS. Questi risultati hanno importanti implicazioni per la terapia dei tumori pancreatici e sottolineano la necessità di identificare i meccanismi attraverso i quali i tumori acquisiscono resistenza all'inibizione di KRAS.