La resistenza all'inibitore KRASG12D MRTX1133 è associata a una maggiore sensibilità all'inibizione BET.

Fino al 90% dei tumori pancreatici adenocarcinomatosi (PDAC) umani presentano mutazioni di funzione acquisita nel gen oncogeno KRAS. Di recente, gli inibitori della più comune mutazione di KRAS, KRASG12D, sono entrati nel campo clinico. Tuttavia, le prime evidenze suggeriscono che come monoterapia, gli inibitori di KRASG12D come MRTX1133 offrono al massimo periodi brevi di stabilizzazione della malattia. Pertanto, c'è un crescente interesse nell'individuare i meccanismi attraverso i quali i tumori acquisiscono resistenza all'inibizione di KRAS. Nello studio presente, abbiamo generato modelli in vitro di resistenza a MRTX1133 e abbiamo sottoposto le linee cellulari parental e resistenti al trattamento a sequenziamento di RNA. Ciò ha suggerito che le cellule tumorali resistenti a MRTX1133 **RISULTATI** I dati di sequenziamento di RNA hanno rivelato che le linee cellulari resistenti a MRTX1133 presentano alterazioni nel genoma che non sono presenti nelle linee cellulari parental. In particolare, abbiamo identificato mutazioni nel genoma di KRAS che conferiscono resistenza all'inibizione di MRTX1133. Inoltre, abbiamo trovato che le linee cellulari resistenti a MRTX1133 presentano un aumento dell'espressione di geni associati alla resistenza ai farmaci. **DISCUSSIONE** I nostri risultati suggeriscono che la resistenza a MRTX1133 è associata a mutazioni nel genoma di KRAS e a un aumento dell'espressione di geni associati alla resistenza ai farmaci. Questi risultati sono in linea con le prime evidenze cliniche che suggeriscono che la resistenza a MRTX1133 è un problema significativo nella terapia del PDAC. La nostra ricerca fornisce nuove informazioni sui meccanismi attraverso i quali i tumori acquisiscono resistenza all'inibizione di KRAS e suggerisce nuove strategie per superare la resistenza a MRTX1133. **CONCLUSIONI** In sintesi, i nostri risultati suggeriscono che la resistenza a MRTX1133 è un problema significativo nella terapia del PDAC e che la comprensione dei meccanismi attraverso i quali i tumori acquisiscono resistenza all'inibizione di KRAS è essenziale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.