Lattilazione converte ABHD6 in un regolatore mitocondriale che promuove la resistenza al lenvatinib nel carcinoma epatocellulare.

NON ETICHETTATO: Il carcinoma epatocellulare (HCC) sviluppa frequentemente resistenza al lenvatinib, un inibitore della tirosin chinasi di prima linea. La resistenza deriva da meccanismi eterogenei che coinvolgono la riorganizzazione metabolica e l'adattamento mitocondriale, implicando regolatori di questi processi come potenziali bersagli terapeutici. In questo studio, abbiamo identificato la domanda idrolasica α/β contenente 6 (ABHD6) come un critico motore della resistenza al lenvatinib perturbando la dinamica mitocondriale. La legazione del legame al sito catalitico S148 controllava in modo allosteroico un interruttore molecolare tra funzioni enzimatiche canoniche e funzioni di scaffolding non canoniche di ABHD6, e la funzione proresistenza era indipendente dalla catalisi ma INDICAZIONI CLINICHE: La resistenza al lenvatinib è un problema comune nel trattamento del carcinoma epatocellulare. La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della resistenza è cruciale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. La nostra ricerca ha identificato ABHD6 come un importante fattore di resistenza al lenvatinib, e ha evidenziato la sua capacità di perturbare la dinamica mitocondriale. RISULTATI: La nostra analisi ha dimostrato che l'ABHD6 è espressa in modo elevato nei tumori resistenti al lenvatinib. Inoltre, abbiamo trovato che l'ABHD6 è in grado di interagire con la dinamica mitocondriale, influenzando la funzione mitocondriale e contribuendo alla resistenza al lenvatinib. DISCUSSIONE: I nostri risultati suggeriscono che l'ABHD6 potrebbe essere un bersaglio terapeutico promettente per il trattamento del carcinoma epatocellulare resistenti al lenvatinib. La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della resistenza al lenvatinib è cruciale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.