Lattilazione converte ABHD6 in un regolatore mitocondriale che promuove la resistenza al lenvatinib nel carcinoma epatocellulare.

NON ETICHETTATO: Il carcinoma epatocellulare (HCC) sviluppa frequentemente resistenza al lenvatinib, un inibitore della tirosin chinasi di prima linea. La resistenza deriva da meccanismi eterogenei che coinvolgono la riorganizzazione metabolica e l'adattamento mitocondriale, implicando regolatori di questi processi come potenziali bersagli terapeutici. In questo studio, abbiamo identificato la domanda idrolasica α/β contenente 6 (ABHD6) come un critico motore della resistenza al lenvatinib perturbando la dinamica mitocondriale. La legazione del legame al sito catalitico S148 controllava in modo allosteroico un interruttore molecolare tra funzioni enzimatiche canoniche e funzioni di scaffolding non canoniche di ABHD6, e la funzione proresistenza era indipendente dalla catalisi ma INDICAZIONI CLINICHE: La resistenza al lenvatinib è un problema clinico importante per il trattamento del carcinoma epatocellulare. La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della resistenza può guidare lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per superare la resistenza e migliorare l'efficacia del trattamento. RISULTATI: Abbiamo identificato ABHD6 come un critico motore della resistenza al lenvatinib in una serie di esperimenti di laboratorio. I nostri dati mostrano che la funzione proresistenza di ABHD6 è indipendente dalla sua attività enzimatica e che la legazione del legame al sito catalitico S148 è cruciale per la sua attività proresistenza. DISCUSSIONE: I nostri risultati suggeriscono che ABHD6 potrebbe essere un bersaglio terapeutico promettente per superare la resistenza al lenvatinib. La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della resistenza può guidare lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per migliorare l'efficacia del trattamento del carcinoma epatocellulare. CONCLUSIONI: In conclusione, i nostri dati suggeriscono che ABHD6 è un critico motore della resistenza al lenvatinib e che potrebbe essere un bersaglio terapeutico promettente per superare la resistenza e migliorare l'efficacia del trattamento del carcinoma epatocellulare.