L'inibitore allosteroide IDH1 ivosidenib supera la chemioresistenza nei modelli di cholangiocarcinoma intraepatico esprimenti IDH1 di tipo selvaggio.

La chemioterapia basata su gemcitabine è il regime di trattamento standard per il carcinoma epatico intraepatico avanzato (iCCA), ma la frequente presenza di chemioresistenza limita la sua efficacia. Ecco, abbiamo identificato l'isocitratadeidrogenasi 1 (IDH1) come il bersaglio cruciale che conferisce chemioresistenza dell'iCCA al gemcitabine utilizzando una libreria CRISPR/Cas9 manipolabile. La positiva associazione tra l'espressione di IDH1 e la chemioresistenza è stata rivelata in un cohort di iCCA trattato con gemcitabine e con prove di sensibilità ai farmaci basate su cellule. Utilizzando organoidi derivati da pazienti, xenoicotopi derivati da linee cellulari e xenoicotopi derivati da pazienti, abbiamo dimostrato che la knockdown di IDH1 o l'inibizione farmacologica di IDH1 facilita la chemioterapia con gemcitabine. La nostra scoperta suggerisce che l'IDH1 potrebbe essere un bersaglio terapeutico promettente per superare la chemioresistenza dell'iCCA al gemcitabine. Inoltre, i nostri dati suggeriscono che la combinazione di IDH1 con altri farmaci potrebbe aumentare l'efficacia della chemioterapia e migliorare i risultati dei pazienti con iCCA avanzato. La nostra ricerca ha importanti implicazioni per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il trattamento dell'iCCA avanzato. In futuro, potremmo esplorare la possibilità di utilizzare farmaci che inibiscono IDH1 come trattamento aggiuntivo o alternativo alla chemioterapia con gemcitabine. **RISULTATI** La nostra ricerca ha dimostrato che l'IDH1 è un bersaglio cruciale per la chemioresistenza dell'iCCA al gemcitabine. I nostri dati suggeriscono che l'inibizione di IDH1 potrebbe aumentare l'efficacia della chemioterapia e migliorare i risultati dei pazienti con iCCA avanzato. **DISCUSSIONE** La nostra scoperta suggerisce che l'IDH1 potrebbe essere un bersaglio terapeutico promettente per superare la chemioresistenza dell'iCCA al gemcitabine. I nostri dati suggeriscono che la combinazione di IDH1 con altri farmaci potrebbe aumentare l'efficacia della chemioterapia e migliorare i risultati dei pazienti con iCCA avanzato. **CONCLUSIONI** La nostra ricerca ha importanti implicazioni per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il trattamento dell'iCCA avanzato. In futuro, potremmo esplorare la possibilità di utilizzare farmaci che inibiscono IDH1 come trattamento aggiuntivo o alternativo alla chemioterapia con gemcitabine.