WEE1 stabilizza MYC per promuovere la resistenza terapeutica nel carcinoma epiteliale dell'esofago.

L'adenocarcinoma dell'esofago (EAC) è una malignità aggressiva con scarsi risultati per i pazienti e poche opzioni terapeutiche. WEE1, una cinasi del checkpoint G2/M, è spesso sovraespressa nei tumori e associata alla resistenza alla terapia. In questo studio, identifichiamo un ruolo citoplasmatico precedentemente non riconosciuto di WEE1 nella stabilizzazione del fattore di trascrizione oncogeno MYC e nella promozione della resistenza ai farmaci in EAC. WEE1 è stata trovata essere sovraespressa in modo aberrante e mallocalizzata nel citoplasma nelle linee cellulari di EAC e nei campioni di pazienti. La deplezione o l'inibizione di WEE1 con MK-1775 hanno significativamente ridotto i livelli di proteina MYC e l'attività trascrizionale promuovendo la degradazione mediata dal proteasoma. MECCANISTICAMENTE, WEE1 INIBISCE LA FOSFOINOSITIDIL-3-KINASI (PI3K) E IL PROTEINO KINASI B (AKT), CHE A LORO VOLTA INIBISCE LA PROTEOSOMA-MEDIATA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE. Questo porta a una riduzione della stabilità e dell'attività di MYC, riducendo la resistenza ai farmaci e promuovendo la sensibilità alla terapia. Inoltre, la deplezione o l'inibizione di WEE1 ha ridotto la crescita e la sopravvivenza delle cellule di EAC in vitro e in vivo, confermando il ruolo di WEE1 nella promozione della resistenza ai farmaci e della crescita tumorale. RISULTATI: La deplezione o l'inibizione di WEE1 ha ridotto la stabilità e l'attività di MYC, riducendo la resistenza ai farmaci e promuovendo la sensibilità alla terapia. La crescita e la sopravvivenza delle cellule di EAC sono state ridotte in vitro e in vivo. Questi risultati suggeriscono che WEE1 potrebbe essere un obiettivo terapeutico per la trattamento dell'EAC. CONCLUSIONI: Questo studio identifica un ruolo precedentemente non riconosciuto di WEE1 nella stabilizzazione del fattore di trascrizione oncogeno MYC e nella promozione della resistenza ai farmaci in EAC. La deplezione o l'inibizione di WEE1 ha ridotto la stabilità e l'attività di MYC, riducendo la resistenza ai farmaci e promuovendo la sensibilità alla terapia. Questi risultati suggeriscono che WEE1 potrebbe essere un obiettivo terapeutico per la trattamento dell'EAC.