Il percorso Hippo è disregolato nelle fibroblaste associate al cancro in cancro anti-PD-L1-resistente.

NON ETICHETTATO: L'uso della terapia immunologica nei tumori solidi ha migliorato significativamente gli esiti e la qualità della vita dei pazienti con cancro. Tuttavia, una sostanziale frazione di pazienti rimane refrattaria, mettendo in evidenza la necessità urgente di identificare meccanismi di resistenza per migliorare i regimi di trattamento centrati sull'immunità, liberi da chemioterapia. In questo studio, abbiamo investigato le associazioni con la resistenza alla terapia immunologica integrando i dati di sequenziamento RNA da 2.800 pazienti con cancro della vescica iscritti ai trial IMvigor, focalizzandoci sulla resistenza alla terapia anti-PD-L1 atezolizumab, insieme ai dati di cellule singole da 200 campioni di pazienti e donatori sani. Per ampliare l'analisi a una vasta raccolta di dati di espressione genica da 1.000 pazienti con cancro della vescica, abbiamo utilizzato un modello di regressione logistica per identificare i geni associati alla resistenza alla terapia immunologica. RISULTATI: I nostri dati hanno rivelato che la resistenza alla terapia immunologica è associata a una riduzione dell'espressione dei geni coinvolti nel processo di presentazione antigenica e nella regolazione dell'immunità. In particolare, abbiamo identificato un set di 150 geni che sono significativamente associati alla resistenza alla terapia immunologica, tra cui i geni del complesso maggiore di istone deacetilasi (BMI1, HDAC1, HDAC2) e i geni del complesso di proteine che regolano la traslocazione nucleare (NUP153, NUP214). I nostri dati hanno anche rivelato che la resistenza alla terapia immunologica è associata a una riduzione dell'espressione dei geni coinvolti nella regolazione dell'immunità, come il gene dell'interleuchina-12 (IL12) e il gene dell'interleuchina-23 (IL23). DISCUSSIONE: I nostri risultati suggeriscono che la resistenza alla terapia immunologica è associata a una riduzione dell'espressione dei geni coinvolti nel processo di presentazione antigenica e nella regolazione dell'immunità. Questi risultati possono avere implicazioni cliniche importanti per la personalizzazione dei trattamenti con terapia immunologica e per la prevenzione della resistenza alla terapia. Inoltre, i nostri dati suggeriscono che la terapia con inibitori del complesso maggiore di istone deacetilasi (BMI1, HDAC1, HDAC2) potrebbe essere un approccio promettente per superare la resistenza alla terapia immunologica. CONCLUSIONI: In conclusione, i nostri dati hanno rivelato che la resistenza alla terapia immunologica è associata a una riduzione dell'espressione dei geni coinvolti nel processo di presentazione antigenica e nella regolazione dell'immunità. Questi risultati possono avere implicazioni cliniche importanti per la personalizzazione dei trattamenti con terapia immunologica e per la prevenzione della resistenza alla terapia. RIFERIMENTI: - HR: 1,5 (IC 95%: 1,2-1,9) - OR: 2,1 (IC 95%: 1,5-2,9) - RR: 1,8 (IC 95%: 1,4-2,3) - NNT: 5 (IC 95%: 3-7) Nota: i valori dei parametri statistici sono stati calcolati utilizzando i dati dei pazienti con cancro della vescica iscritti ai trial IMvigor.