Riframing della resistenza ai farmaci nel cancro: trasportatori, cellule persistenti, senescenza e strategie terapeutiche emergenti.

La resistenza ai farmaci antitumorali rimane uno dei maggiori ostacoli alla successo terapeutico duraturo. Ecco, riassumiamo la resistenza come un paesaggio dinamico plasmato dall'efflusso mediato dai trasportatori, dagli stati di persistenza tolleranti ai farmaci reversibili e dalla senescenza indotta dalla terapia. Questa revisione mette in evidenza le aree in cui il nostro gruppo ha fatto contributi sostanziali, con un particolare focus sui nostri avanzamenti sperimentali e concettuali propri. Mostriamo come l'iperespressione di P-glicoproteina (P-gp), tradizionalmente vista come un ostacolo che sostiene la resistenza ai multipli farmaci antitumorali (MDR), crea vulnerabilità metaboliche sfruttabili, consentendo lo sviluppo di composti selettivi per la MDR. Dimostriamo che le cellule persistente si avvalgono di P-gp in modo transitorio per sopravvivere alla terapia, e che la loro eliminazione può essere facilitata da trattamenti che attivano la via del fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)/protein chinasi B (Akt). Inoltre, evidenziamo come la senescenza indotta dalla terapia possa essere sfruttata per attivare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali. Infine, discutiamo le prospettive future per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che sfruttino queste vulnerabilità per superare la resistenza ai farmaci antitumorali. **MECCANISMI DI RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI** La resistenza ai farmaci antitumorali è un problema complesso che coinvolge diversi meccanismi. Tra questi, l'efflusso mediato dai trasportatori, gli stati di persistenza tolleranti ai farmaci reversibili e la senescenza indotta dalla terapia giocano un ruolo importante. **EFFLUSO MEDIATO DAI TRASPORTATORI** L'efflusso mediato dai trasportatori è un meccanismo di resistenza ai farmaci antitumorali che coinvolge l'attività di proteine trasportatrici come la P-glicoproteina (P-gp). Queste proteine possono espellere i farmaci antitumorali dal citoplasma delle cellule tumorali, riducendo la loro efficacia. **STATI DI PERSISTENZA TOLLERANTI AI FARMACI REVERSIBILI** Gli stati di persistenza tolleranti ai farmaci reversibili sono un altro meccanismo di resistenza ai farmaci antitumorali. Questi stati sono caratterizzati da una ridotta sensibilità alle terapie chimioterapiche e possono essere reversibili con trattamenti specifici. **SENESCENZA INDOTTA DALLA TERAPIA** La senescenza indotta dalla terapia è un meccanismo di resistenza ai farmaci antitumorali che coinvolge la trasformazione delle cellule tumorali in cellule senescenti. Queste cellule non possono più proliferare e possono essere eliminate dal sistema immunitario. **PROSPETTIVE FUTURE** Le prospettive future per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che sfruttino queste vulnerabilità per superare la resistenza ai farmaci antitumorali sono promettenti. Tra queste, la scoperta di nuovi farmaci che attivino la via del PI3K/Akt e la sperimentazione di trattamenti che attivino la risposta immunitaria contro le cellule tumorali.