I sottotipi delle cellule staminali leucemiche determinano la resistenza al venetoclax e le vulnerabilità terapeutiche nel AML.

IL BLOCCANTE DEL PROTEINO BCL-2 VENETOCLAX HA TRASFORMATO LA TERAPIA DEL LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA (LMA), MA LA RECIDIVA A CAUSA DELLA RESISTENZA DEI CELLULE STEM LEUCEMICHE (CSL) RIMANE UN GRANDE SOSTEGNO. Attraverso la profilazione molecolare e funzionale delle CSL da >150 pazienti, identifichiamo quattro sottotipi di CSL. Questi riflettono stadi distinti di lineaematopoietica, che determinano la rapporto di espressione tra il bersaglio del venetoclax BCL-2 e le proteine che inducono la resistenza MCL-1 e BCL-xL (MAC-score). Le analisi longitudinali rivelano che la resistenza al venetoclax si verifica principalmente nelle CSL attraverso plasticità verso uno stato di CSL progenitore megakariocitico/eritroido (MEP-CSL) che attiva la dipendenza di sopravvivenza da BCL-xL al posto di BCL-2. In casi rari, la maturazione di CSL verso una lineaematopoietica più avanzata può portare a una riduzione della sensibilità al venetoclax.