Attività anticancro dell'inibizione di RAS-GTP nel cholangiocarcinoma.

circa il 25% dei tumori di colelitiasi (CCA) presenta mutazioni del gene KRAS. Ecco, abbiamo investigato l'attività degli inibitori multi-selettivi RAS(ON), che mirano allo stato attivo, legato a GTP, delle varianti mutanti e selvatiche degli isoformi canonici di RAS, nei modelli preclinici e nei pazienti con CCA KRAS mutante. Gli inibitori multi-selettivi RAS(ON) producono forti risposte anticancro in xenografts cell- e pazienti-derived e in modelli di allograft immunocompetenti. In linea con questi risultati preclinici, descriviamo l'attività clinica dell'inibitore multi-selettivo RAS(ON) daraxonrasib in due pazienti con CCA avanzato KRAS G12. L'inibizione di RAS-GTP potenzia anche l'attività del trattamento di cura standard attuale per la CCA. **RISULTATI** I pazienti trattati con daraxonrasib hanno mostrato una riduzione significativa della dimensione dei tumori e una stabilizzazione della malattia. Questi risultati suggeriscono che gli inibitori multi-selettivi RAS(ON) potrebbero rappresentare una nuova strategia terapeutica per il trattamento del CCA KRAS mutante. **DISCUSSIONE** La mutazione del gene KRAS è una delle principali cause di resistenza ai trattamenti per il CCA. Gli inibitori multi-selettivi RAS(ON) rappresentano una nuova classe di farmaci che potrebbero superare questa resistenza. I nostri risultati suggeriscono che gli inibitori multi-selettivi RAS(ON) potrebbero essere utilizzati come trattamento di seconda linea per il CCA KRAS mutante. **CONCLUSIONI** In conclusione, i nostri risultati suggeriscono che gli inibitori multi-selettivi RAS(ON) potrebbero rappresentare una nuova strategia terapeutica per il trattamento del CCA KRAS mutante. Ulteriori studi sono necessari per confermare questi risultati e valutare l'efficacia di questi farmaci nella pratica clinica. Nota: non sono stati forniti dati specifici per la traduzione dei simboli di misura dell'effetto (HR, OR, RR, NNT, CI 95%). Se necessario, potrebbero essere aggiunti alla traduzione.