La lactilazione di PKM2 promuove la mimetizzazione vascolare del cancro colorettale e la resistenza al bevacizumab facilitando la formazione del super-attivatore FOSL1.

NON ETICHETTATO: Nonostante la utilità clinica del bevacizumab nel cancro colorettale avanzato, la resistenza rimane un grande sfida. In questo studio, abbiamo rivelato un meccanismo mediato da lattato che guida la mimetizzazione vascologenetica (VM) e la resistenza al bevacizumab attraverso la lactilazione di PKM2. La lactilazione di PKM2 a K206 da AARS1 ha promosso la translocazione nucleare di PKM2 e l'interazione con FOSL1. La legame di PKM2 ha facilitato la formazione di super-attivatori dipendenti da FOSL1 e la trascrizione del gene bersaglio, che ha contribuito al cancro colorettale cellulare VM. L'inibizione genetica o farmacologica della lactilazione di PKM2 ha interrotto VM e si è sincronizzata con il bevacizumab nei modelli preclinici derivati da pazienti, migliorando significativamente l'efficacia terapeutica. MECCANISMI DI RESISTENZA AL BEVACIZUMAB: La resistenza al bevacizumab è un problema cruciale nel trattamento del cancro colorettale avanzato. La nostra ricerca ha identificato un meccanismo di resistenza mediato da lattato che coinvolge la lactilazione di PKM2. LACTILAZIONE DI PKM2: La lactilazione di PKM2 è un processo che modifica la funzione di PKM2, un enzima chiave nella glicolisi. La lactilazione di PKM2 a K206 da AARS1 ha promosso la translocazione nucleare di PKM2 e l'interazione con FOSL1. INTERAZIONE DI PKM2 E FOSL1: La legame di PKM2 con FOSL1 ha facilitato la formazione di super-attivatori dipendenti da FOSL1 e la trascrizione del gene bersaglio, che ha contribuito al cancro colorettale cellulare VM. INIBIZIONE DELLA LACTILAZIONE DI PKM2: L'inibizione genetica o farmacologica della lactilazione di PKM2 ha interrotto VM e si è sincronizzata con il bevacizumab nei modelli preclinici derivati da pazienti, migliorando significativamente l'efficacia terapeutica. CONCLUSIONI: La nostra ricerca ha identificato un meccanismo di resistenza al bevacizumab mediato da lattato e ha dimostrato che l'inibizione della lactilazione di PKM2 può essere un'opzione terapeutica efficace per superare la resistenza al bevacizumab.